感染性心内膜炎抗菌药物治疗的总体原则为早期、足量、长程以及杀菌药物的联合，选取何种抗菌药物应根据菌株的敏感性而定，治疗持续时间应该从有效抗菌药物治疗的第一日，而非手术日算起。 治疗耐药微生物时，杀菌药物联合效果优于单药治疗。 对于某些缓慢生长和休眠的微生物，它们可能对多数的抗菌药物都会显示出耐药的表型，当出现在赘生物或者是人工瓣膜上时，则提示需要延长治疗的时间，一般是治疗六周。 感染性心内膜炎的治疗是否成功，取决于抗菌药物对微生物的根除情况，手术有助于根除微生物。